Canavan sjukdom Symptom, orsaker, behandlingar

den Canavan sjukdom Det är en sällsynt genetisk sjukdom som uppstår på grund av att nervceller i hjärnan är skadade och inte kan kommunicera med varandra.

Sjukdomen förekommer i varje samhälle och etnicitet, även om det är mycket vanligare i Ashkenazi judiska befolkningen (bosatte sig i östra Centraleuropa) och deras ättlingar, som drabbade ett i 6.400-13.00 personer. Den globala prevalensen är okänd.

Egenskaper hos Canavans sjukdom

Denna sjukdom ligger inom gruppen av leukodystrofier. Denna kategori omfattar alla genetiska störningar där myelinmanteln som omger axonerna av neuroner är skadad och därför finns det ingen bra kommunikation mellan neuroner.

Den vanligaste och samtidigt mest allvarliga formen av denna sjukdom är neonatal eller infantil. Denna form av Canavan sjukdom påverkar nyfödda barn eller i deras första år av livet.

Barn som lider av denna sjukdom har inga problem under de första månaderna av livet, men de börjar blomstra mellan 3 och 5 månader.

Huvudsymptomen beror på underskottet i utvecklingen där barnen har motorproblem som hindrar dem från att vända sig, vända huvudet eller sitta utan stöd.

Andra vanliga symptom är muskelsvaghet (hypotoni), onormal huvudutveckling (makrocefali) och irritabilitet. I mindre utsträckning kan de också ha problem med att äta, anfall och sömnproblem.

En annan mindre vanlig form är Canavans sjukdom som uppkommer i medelbarnet eller ungdomar. Barn och ungdomar med denna sjukdom har problem med språkutveckling och motoriska färdigheter, men dessa problem är ofta så milda att de inte identifieras som symptom på Canavan-sjukdom..

Förväntad livslängd hos personer som har Canavan-sjukdom är mycket heterogen, varierande signifikant beroende på sjukdomens början.

Barn som lider av neonatal eller spädbarnsform lever vanligen bara några år, även om vissa når ungdomar och väldigt få fram till vuxen ålder. Medan de som lider ungdomsformen har en normal förväntad livslängd.

symptom

Såsom redan nämnts finns det två väl differentierade former av canavansjukdom: neonatal eller barndomsuppträdande och inkomster i mitten av barndomen eller ungdomar.

Neonatal eller spädbarnstart

Symtomen på Canavans sjukdom vid nyfödd eller nyfödd infektion är mycket allvarliga, märks vanligtvis inte fram till 3-50 månaders ålder och inkluderar makrocefali, förlust av motorisk kontroll av huvudet och underskott i utveckling. Utvecklingsunderskott blir tydligare när barnet växer.

De allvarligaste symptomen är de som är relaterade till motorproblem, eftersom barn inte kan sitta eller stå upp utan stöd, gå eller prata. När de blir äldre kan hypotoni leda till spasticitet.

Även om de har alla dessa motorproblem kan de lära sig att interagera socialt, le, peka på föremål ...

Vissa barn lider också av optisk atrofi, vilket medför visuella problem, även om de fortfarande kan identifiera objekt visuellt.

När symtomen växer blir de värre som orsakar problem med sömn, anfall och problem med utfodring. Barnet blir helt beroende och behöver hjälp för att utföra någon uppgift.

Dessa barns livslängd är ganska kort, de flesta dör om några år, även om vissa lever till ungdom eller vuxen ålder.

Genomsnittlig barndom eller ungdom

Canavans sjukdom som uppkommer i medelålders barndom eller ungdomar är mildare än den föregående. Symtom inkluderar vissa svårigheter i verbal och motorisk utveckling.

Men vanligtvis de är så milda som inte identifierats som symptom på Canavans sjukdom, så denna sjukdom diagnostiseras vanligen efter en analys av urin, eftersom en av markörerna är den höga koncentrationen av asparaginsyra-N-acetyl (NAA , för dess akronym på engelska) i urinen.

orsaker

Denna sjukdom orsakas av en mutation i en gen som heter ASPA. Denna gen är kontrollen av enzymet aspartoacylas, vilket är ansvarigt för nedbrytning av NAA: s molekyler.

Mutationen av ASPA-genen orsakar aspartoacylas för att minska dess effektivitet, så det kommer inte att försämra tillräckligt med NAA-molekyler och det kommer att bli en hög koncentration av denna substans. Ju tidigare denna mutation inträffar, desto sämre effekter har den.

Även om det inte känt driften av molekyler NAA, verkar det som är involverade i transporten av vattenmolekyler genom nervceller och för mycket av detta ämne förhindrar nya myelin bildas och förstörde den befintliga. Detta medför att anslutningarna mellan neuronerna inte fungerar korrekt och hjärnan inte kan utvecklas normalt.

Dessutom kan denna sjukdom arvas på ett autosomalt recessivt sätt. Så, om varje medlem av paret är en bärare av den patogena varianten av ASPA-genen och de bestämmer sig för att få ett barn, kommer de sannolikt att:

• Barnet presenterar sjukdomen i 25% av fallen.
• Barnet är en bärare i 50% av fallen men har inga problem.
• Sonen är inte ens en bärare med 25%.

Det är mycket viktigt att personer som tillhör befolkningen i riskzonen, i detta fall ättlingar Ashkenazi judar en genetisk analys genomförs för att se om de är bärare av genen ASPA innan ha ett barn.

behandling

Behandlingen beror på sjukdomsformen och de symptom som varje individ presenterar.

Behandling av neonatal eller infantil Canavan sjukdom

För närvarande finns det ingen botemedel mot Canavan sjukdom, så de tillgängliga terapierna fokuserar på att förbättra patientens livskvalitet genom att ge stöd, näring och hydratisering och förebyggande och behandling av infektioner.

Det rekommenderas att barn får en fysioterapibehandling för att förbättra deras hållning och deras motoriska färdigheter, för att undvika och behandla kontrakturer och muskelproblem, som t ex sår i sår. De kan också delta i terapeutiska och pedagogiska program för att förbättra sina kommunikationsförmåga.

Behandling med läkemedel inkluderar antiepileptika (AED) om barnet lider av anfall, acetazolamid (handelsnamn Diamox)^®) för att minska intrakraniellt tryck och injektioner av botulinumtoxin (Botox)^®) för att behandla spasticitet om den är närvarande.

Det är nödvändigt att följa upp var 6: e månad för att kontrollera barnets tillstånd och hur hans utveckling går.

Behandling av Canavans sjukdom med medelålders barndom eller ungdomar

Människor som lider av denna sjukdomsform upplever mycket mildare symptom, så de behöver vanligtvis bara terapier för att förbättra sina språk- eller specialpedagogiska program. De behöver inte någon medicinering.

Årlig övervakning av barnets tillstånd rekommenderas.

Nya behandlingsbehandlingar

Effektiviteten av andra terapier hos både människor och djurmodeller undersöks för närvarande.

Studier med människor

- Icke-viral vektor

Effekten av en genetisk transplantation undersöks i hjärnan hos barn med Canavan-sjukdom, med användning av en icke-viral vektor.

Tidiga resultat visar att denna typ av transplantation tolereras väl av barn och orsakar en del biokemiska, radiologiska och metaboliska förändringar, men inte användbart för att bota sjukdomen, så det är fortfarande testas (Leone et al 2000, Janson et till 2002).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) genomför en studie där den friska ASPA-genen transplanteras på flera ställen i barnens kropp med AAV2 som en vektor. I en av de tester där 10 frivilliga barn deltog. I 3 av dem arbetade och neutraliserade transplantationen dess antikroppar, men ingen av barnen förbättrades.

- Litiumcitrat

Litiumcitrat kan minska nivån av NAA-koncentrationen i hjärnan, så Assadi et al. (2010) beslutade att genomföra ett experiment där de administrerade litiumcitrat till 6 personer med Canavans sjukdom under 60 dagar.

Det visade sig att koncentrationsnivåerna av NAA i basalganglia och i den vita substansen av frontalbenen, fastän inga kliniska förbättringar hittades.

- Glyceroltriacetat

Bristen på aspartoacilasas enzymer orsaker har låga nivåer av acetat i hjärnan, så Mahavarao och hans team (2009) att administrera glyceroltriacetat två patienter med sjukdomen Canaval att höja sina nivåer av acetat och se om det ökade även nivåerna av aspartoacylas.

Föreningen tolererades väl av patienterna, men inga kliniska förbättringar hittades. De utför för närvarande test genom att administrera en större mängd glyceroltriacetat.

Studier med djur

Ett sätt att skapa djurmodeller som representerar en sjukdom är att skapa djur knockout. Dessa djur, vanligtvis möss, modifieras genetiskt för att avlägsna eller förändra genen som förändras i sjukdomen. I detta fall är den modifierade genen ASPA-genen.

Djurmodeller tjänar för att bättre förstå sjukdomen, studera dess biologiska korrelat och kontrollera effekten av nya behandlingar.

Matalon et al. (2003) använde möss knockout för att kontrollera effektiviteten hos en genterapi med AAV2 som en vektor. De fann att det hade funnits förbättringar i myelinmantlarna, men endast i vissa delar, inte i hela hjärnan.

Surendranlaget i samarbete med Genzyme Corporation (2004), testade en behandling med stamcellstransplantation. De fann att nya oligodendrocyter hade producerats, men inte tillräckligt för att återställa alla myelinhöljen.

Ett annat lag försökte en terapi som bestod av att ersätta de aspartoaciclasa enzymer som inte fungerade bra med nya som injicerades i muskålets peritoneum knockout.

De kortsiktiga resultat visade att enzymer kunde passera blod-hjärnbarriären (når sitt mål) och lyckats att avsevärt minska nivåerna av NAA i hjärnan. Även om dessa resultat är lovande, behöver du en longitudinell studie för att testa de långsiktiga effekterna (Zano et al., 2011).

diagnos

De första tecknen som varnar läkare om att något inte är rätt är fysiker, särskilt hypotoni och makrocefali.

Normalt, om dessa tecken observeras, görs normalt en neuroimagingstudie för barnet för att kontrollera om han visar tecken på leukodystrofi, såsom en lägre densitet av vit substans. Det är anmärkningsvärt att detta test är mindre effektivt hos barn med Canavan-sjukdom som uppkommer i medelålders barndom eller ungdomar.

När det väl har bevisats att barnet lider av leukodystrofi, görs mer specifika tester för att utesluta andra sjukdomar, bland annat:

• Kontrollera NAA-nivåerna med:
  • Urinanalys.
  • Analysera fostervätskan (om barnet ännu inte är fött).
• Kontrollera aktiviteten hos aspartoaciclasse enzymer genom:
  • Kulturer av hudceller för att kontrollera fibroblastnivåer (även om detta test är opålitligt).
  • Nivåer av detta enzym i vita blodkroppar och blodplättar.
  • Amnocyter (fostercell) om barnet inte är födt än.

Det sista steget för att bekräfta sjukdomen skulle vara att genomföra en genetisk studie på följande sätt:

1. Det kontrolleras huruvida de är närvarande vissa varianter av ASPA patogen gen (de mest kända är p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter och p.Ala305Glu).
2. Om endast en av dessa varianter är närvarande eller ingen är närvarande utförs en sekvensanalys.
3. Om endast en variant eller ingen finns i sekvensanalysen utförs en duplicerings- och deletionsanalys.

referenser

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, N Suri, Bilaniuk L, Leone P Litium citrat du minska intra-cerebral driven N-acetyl aspartat i Canavans sjukdom. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Aspartoacylasgenen överföres till däggdjurscentralnervsystemet med terapeutiska konsekvenser för Canavan-sjukdom. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster och Mog SR, Gerontas-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glyceryltriacetat för Canavan sjukdom: en låg dos studie hos spädbarn och utvärdering av en högre dos med avseende på toxicitet i råttmodellen tremor. J Inherit Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, S Surendran, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, CS Peden, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno-associerad virusmedierad aspartoacylasgenöverföring till hjärnan av knockout-musen för canavan-sjukdom. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavan sjukdom. I R. Pagon, M. Adam, och H. Ardinger, GeneReviews (Internet-sida). Seattle: University of Washington.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, L Lioutermann Feely M, Freese A, P. Leone Immunsvar mot AAV i en fas I-studie för Canavans sjukdom. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
8. National Institute of Health, NIH. (21 juni 2016). Canavan sjukdom. Hämtad från Genetics Home Reference.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, R. Matalon neurala progenitorceller differentierar till Mus oligodendrocyter i hjärnan hos en knockout musmodell av Canavans sjukdom . Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifiering av aspartoacylas för potentiell användning i enzymbytebehandling för behandling av Canavan-sjukdom. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.