Quinolones Mekanism för åtgärder och klassificering

den kinoloner är en grupp syntetiska farmakologiska medel med bakteriostatisk och bakteriedödande verkan som används allmänt vid behandling av infektioner, både inom human och veterinärmedicin. Det är ett läkemedel som helt syntetiseras i laboratoriet.

Denna skillnad av klassiska antibiotika, såsom penicillin, där hela molekylen (penicillin) eller mycket av det (semisyntetiska penicilliner) produceras av en levande varelse (i fallet av penicillin, en svamp). Quinoloner har varit i bruk sedan 60-talet av 20-talet och har utvecklats under årtiondena.

Inom ramen för denna utveckling har förändringar införts i sin molekylstruktur, ökar dess effektivitet, ökar dess kraft och utökar sitt handlingsspektrum.

Kinolonerna har delats upp i flera "generationer", var och en differentierad från föregående genom subtila förändringar i dess struktur, men med stor inverkan i dess kliniska tillämpningar..

index

• 1 Handlingsmekanism 
  • 1.1 Inhibering av topoisomeras II 
  • 1.2 Inhibering av topoisomeras IV 
• 2 Klassificering av kinoloner
  • 2.1 Första generationens kinoloner
  • 2.2 andra generationens kinoloner 
  • 2.3 Tredje generationens kinoloner 
  • 2.4 Fjärde generationens quinoloner 
• 3 referenser

Verkningsmekanism

Kinolonerna utövar sin bakteriedödande verkan genom att störa dupliceringen av DNA i bakterieceller.

För att bakterier ska vara livskraftiga är en konstant duplicering av DNA nödvändig för att tillåta bakteriell replikation. På samma sätt är det väsentligt att DNA-strängarna separeras nästan ständigt för att tillåta transkription av RNA och därför syntesen av olika föreningar som är väsentliga för bakteriens livstid..

Till skillnad från de eukaryota cellerna hos högre organismer, där DNA utvecklas mindre ofta, är det i bakteriella celler en process som uppstår ständigt. Därför, genom att störa mekanismerna som reglerar processen, är det möjligt att eliminera cellleabilitet.

För att uppnå detta interagerar kinoloner med två fundamentala enzymer vid DNA-replikation: topoisomeras II och topoisomeras IV.

Inhibering av topoisomeras II 

Under processen med DNA-replikation rullas dess dubbel-helixstruktur av segment. Detta genererar det utöver det område där molekylen separeras, bildas "supercoils".

Den normala verkan av topoisomeras II är "cut" båda DNA-strängarna vid den punkt där positiva övertvinning former, införande tur DNA-segment negativ övertvinning för att lindra stress på molekylkedjan och bidra till att upprätthålla dess topologi normal.

Vid den punkt där strängarna med negativa svängningar införs verkar ligas, som kan ansluta båda ändarna av den snittiga kedjan med hjälp av en ATP-beroende mekanism..

Det är just i denna del av processen att kinolonerna utövar sin verkningsmekanism. Kinolonen är placerad mellan DNA och ligas domänen av topoisomeras II, upprätta länkar till båda molekylära strukturer som bokstavligen "låsa" förhindrar enzymet att återförenas DNA.

Fragmentering av DNA-strängen

Genom att göra detta, den DNA-sträng som bör vara kontinuerlig så att cellen är viable- börjar att bryta, vilket gör det omöjligt cellreplikation, DNA-transkription och syntes av föreningar av cellen, vilket i slutändan leder till dess lysis (förstörelse).

Bindningen till topoisomeras II är den huvudsakliga verkningsmekanismen för kinoloner mot gram-negativa bakterier.

Emellertid har införandet av kemiska modifieringar vid de senaste generationerna av denna drog tillät utvecklingen av molekyler med aktivitet mot grampositiva bakterier, även om i dessa fall den verkningsmekanism är baserad på inhiberingen av topoisomeras IV. 

Inhibering av topoisomeras IV 

Liksom topoisomeras II är topoisomeras IV i stånd att separera och skära dubbelspiralen av DNA, men i detta fall införs inga segment med negativ krökning..

Topoisomeras IV är avgörande negativa bakterier för cellreplikation, eftersom DNA från "bakterie dotter" förblir fäst till "Mor bakterier", vars funktion topoisomeras IV separera de två strängarna vid den exakta punkten för att tillåta att båda cellerna (stamfader och dotter) har två exakt lika kopior av DNA.

Å andra sidan bidrar topoisomeras IV också till att eliminera superrullarna som produceras genom separation av DNA-strängarna, även om de inte införlivar strängar med negativa svängar..

Genom att störa verkan av detta enzym, inte bara kinoloner hämma bakteriell replikation men leda till döden av bakterien, i vilken en lång sträng av DNA icke-funktionella ackumuleras, varvid det är omöjligt att uppfylla sina livsprocesser.

Detta är särskilt användbart mot gram-positiva bakterier; därför har intensivt arbete gjorts för att utveckla en molekyl som kan störa verkan av detta enzym, något som uppnåddes i kinoloner från tredje och fjärde generationen.

Klassificering av kinoloner

Kinolonerna är uppdelade i två stora grupper: de icke-fluorerade kinolonerna och fluorokinoloner.

Den första gruppen är också känd som första generationens kinoloner och har en kemisk struktur relaterad till nalidixinsyra, detta är klassens typmolekyl. Av alla kinoloner är dessa de som har det mest begränsade handlingsspektret. För närvarande är de sällan föreskrivna.

I den andra gruppen är alla kinoloner som har en fluoratom i position 6 eller 7 av kinolinringen. Enligt deras utveckling klassificeras de som andra, tredje och fjärde generationen kinoloner.

Andra generationens kinoloner har ett bredare spektrum än första generationens kinoloner, men är fortfarande begränsade till gramnegativa bakterier. 

För sin del utformades de tredje och fjärde generationen kinoloner för att även ha en effekt på gram-positiva bakterier, för vilka de har ett bredare spektrum än sina föregångare.

Nedan finns en lista över de kinoloner som hör till var och en av grupperna. Först i listan är antibiotikatypen för varje klass, det vill säga den mest kända, använd och föreskriven. I de övriga positionerna heter de mindre kända molekylerna i gruppen.

Första generationens quinoloner

- Nalidixinsyra.

- Oxolinsyra.

- Pipemidsyra.

- cinoxacin.

Första generationens kinoloner används för närvarande endast som urin-antiseptika, eftersom deras serumkoncentrationer inte når bakteriedödande nivåer; Därför spelar de en viktig roll i förebyggandet av urininfektioner, särskilt när de ska utföra instrumenteringsprocedurer på samma sätt.

Andra generationens kinoloner 

- Ciprofloxacin (kanske den mest använda quinolonen, speciellt vid behandling av urinvägsinfektioner).

- ofloxacin.

Ciprofloxacin och oflaxin är de två huvudrepresentanterna för andra generationens kinoloner med bakteriedödande effekt, både i urinvägarna och i systemisk miljö.

De är också en del av denna grupp lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin och rufloxacinaaunque, men används mindre ofta eftersom deras verksamhet är i huvudsak begränsad till urinvägarna.

Förutom aktiviteten mot gramnegativa bakterier har andra generationens kinoloner också en effekt mot vissa Enterobacteriaceae, Staphylococci och, i viss utsträckning, mot Pseudomonas aeruginosa.

Tredje generationens kinoloner 

- Levofloxacin (som är känt för att vara bland de första kinolonerna med effekt mot streptokocker och formellt indikerad vid andningsinfektioner).

- Balofloxacin.

- temafloxacin.

- Paxufloxacina.

I denna grupp av antibiotika gavs aktiviteten mot gram-positiv, vilket offrade lite aktiviteten mot gram-negativ.

Fjärde generationen kinoloner 

Den antibiotiska typen av denna grupp är moxifloxacin, som var utformad med målet att kombinera i ett enda läkemedel klassisk aktivitet mot gramnegativa fluorokinolon första och andra generationens aktivitet mot grampositiva tredje generationen.

Gatifloxacin, clinafloxacin och prulifloxacin utvecklades tillsammans med moxifloxacin; alla dessa är bredspektrumantibiotika med systemisk aktivitet mot gramnegativa, grampositiva (streptokocker, stafylokocker), atypiska bakterier (klamydia, mykoplasma) och till och med s. aeruginosa.

referenser

1. Hooper, D.C. (1995). Quinolon verkningssätt. Läkemedel, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D., & Brighty, K. E. (1996). Fluoroquinolon antibakteriella medel: SAR, verkningsmekanism, resistens och kliniska aspekter. Medicinska forskningsrecensioner, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Verkningsmekanism av kinoloner mot Escherichia coli DNA gyrase. Antimikrobiella medel och kemoterapi, 37 (4), 839-845.
4. King, D.E., Malone, R., & Lilley, S.H. (2000). Ny klassificering och uppdatering av kinolon antibiotika. Amerikanska familjen läkare, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Klassificering och struktur-aktivitet relationer av fluorokinoloner. Droger, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Kinolonerna: förflutna, nutid och framtid. Kliniska infektionssjukdomar, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J. C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Antibakteriellt spektrum av en ny des-fluor (6) kinolon, BMS-284756. Antimikrobiella medel och kemoterapi, 44 (12), 3351-3356.