Sphingolipider egenskaper, funktioner, grupper, syntes och metabolism



den sfingolipider De representerar en av de tre huvudfamiljerna av lipider som finns i biologiska membran. Liksom glycerofosfolipider och steroler är de amfipatiska molekyler med en hydrofil polär region och en hydrofob apolär region..

De beskrevs först i 1884 av Johann W.L. Thudichum, som beskrev tre sfingolipider (sfingomyelin, cerebrosider och cerebrosulfatida) som tillhör tre olika klasser är kända: fosfoesfingolípidos, glykosfingolipider neutralt och surt.

Skillnad glycerofosfolipider, är sfingolipider inte byggt på en molekyl av glycerol 3-fosfat som huvudsakliga skelett, men är föreningar härledda från sfingosin, en aminoalkohol med en lång kolvätekedja förenade genom en amidbindning.

När det gäller komplexitet och mångfald är minst 5 olika typer av baser kända för sfingolipider i däggdjur. Dessa baser kan kombineras med mer än 20 typer av olika fettsyror, med variabla längder och mättnadsgrader, förutom de flera variationerna i de polära grupperna som kan ges.

Biologiska membran har omkring 20% ​​sfingolipider. Dessa har varierande och viktiga funktioner i celler, från struktur till signaltransduktion, och kontroll av olika cellulära kommunikationsprocesser.

Fördelningen av dessa molekyler varierar beroende på funktionen av organellen där de är, men vanligtvis koncentrationen av sfingolipiden är mycket högre i det yttre monoskiktet av plasmamembranet med avseende på det inre monoskiktet och andra fack.

Hos människor finns minst 60 arter av sfingolipider. Många av dem är viktiga komponenter i nervcellsmembran, medan andra spelar viktiga strukturella roller eller deltar i signaltransduktion, igenkänning, celldifferentiering, patogenes, programmerad celldöd, bland andra..

index

  • 1 struktur
  • 2 egenskaper
  • 3 funktioner
    • 3.1 -Strukturella funktioner
    • 3.2 - Signalfunktioner
    • 3,3 -As receptorer i membranet
  • 4 grupper av sphingolipider
    • 4.1 Sphingomyeliner
    • 4.2 Neutrala glykolipider eller glykosingolipider (ingen last)
    • 4.3 Gangliosider eller sura glykosfosfolipider
  • 5 Syntes
    • 5.1 Syntes av ceramidskelettet
    • 5.2 Formation av specifika sfingolipider
  • 6 Metabolism
    • 6.1 Förordning
  • 7 referenser

EStructura

Alla sfingolipider härrör från en L-serin, som kondenseras med en långkedjig fettsyra för att bilda sfingoidbasen, även känd som den långkedjiga basen (LCB)..

De vanligaste baserna är sphinganin och sphingosin, vilka endast skiljer sig från varandra i närvaro av en trans-dubbelbindning mellan kolsyra 4 och 5 i fettsyran av sfingosin.

Kolsyrorna 1, 2 och 3 av sfingosin är strukturellt analoga med glycerolkolaten av glycerofosfolipider. När en fettsyra är fäst vid kol 2 av sfingosin genom amidbindningar, bildas en ceramid, vilken är en molekyl som mycket liknar diacylglycerol och representerar den enklaste sfingolipiden..

De långkedjiga fettsyrorna som utgör de hydrofoba områdena av dessa lipider kan vara mycket olika. Längden varierar från 14 till 22 kolatomer som kan ha olika grader av mättnad, vanligtvis mellan kolväten 4 och 5.

I positionerna 4 eller 6 kan de ha hydroxylgrupper och dubbelbindningar i andra ställen eller till och med grenar som metylgrupper.

särdrag

Kedjorna av fettsyror kopplade med amidbindningar till ceramider är vanligtvis mättade och tenderar att vara längre än de som finns i glycerofosfolipider, vilket verkar vara avgörande för den biologiska aktiviteten hos dessa.

Ett särdrag hos sfingolipidskelettet är att det kan ha en positiv nettofel vid neutralt pH, sällsynt bland lipidmolekyler.

Emellertid är pKa av aminogruppen låg jämfört med en enkel amin, mellan 7 och 8, så en del av molekylen är oladdad vid fysiologiskt pH, vilket kan förklara den "fria" rörelse av dessa mellan biskikt.

Den traditionella klassificeringen av sphingolipider härrör från de multipla modifieringar som ceramidmolekylen kan genomgå, särskilt med avseende på substitutionerna av polarhuvudgrupperna.

funktioner

Sfingolipider är viktiga i djur, växter och svampar, liksom i vissa prokaryota organismer och virus.

-Strukturella funktioner

Sphingolipider modulerar de fysikaliska egenskaperna hos membran, inklusive deras fluiditet, tjocklek och krökning. Modulerande dessa egenskaper ger dem också direkt inflytande på den rumsliga organisationen av membranproteiner.

I lipid "rafts"

I de biologiska membranen kan detekteras dynamiska domäner med mindre fluiditet som bildas av molekyler kolesterol och sphingolipider som kallas lipidflåtar.

Dessa strukturer förekommer naturligt och är nära besläktade med integrerade proteiner, cellytreceptorer och signalproteiner, transporters och andra proteiner med glykosylfosfatidylinositol (GPI) ankare..

-Signalfunktioner

De har funktioner som signalmolekyler som fungerar som andra budbärare eller som utsöndrade ligander för cellytreceptorer.

Som sekundära budbärare kan delta i regleringen av kalciumhomeostas, celltillväxt, tumörgenes och undertryckande av apoptos. Dessutom beror aktiviteten hos många integrerade och perifera membranproteiner på deras association med sfingolipider.

Många intercellulära och cellinteraktioner med deras miljö beror på exponeringen av de olika polära grupperna av sfingolipider till det yttre ytan av plasmamembranet.

Bindningen av glycosphingolipider och lektiner är avgörande för myelinens association med axoner, vidhäftning av neutrofiler till endotelet etc..

Biprodukter av din ämnesomsättning

De viktigaste signalerande sphingolipiderna är långkedjiga baser eller sfingosiner och ceramider, liksom deras fosforylerade derivat, såsom sfingosin-1-fosfat..

Metaboliska produkter hos många sfingolipider aktivera eller inhibera multipla nedströms mål (proteinkinaser, fosfataser och andra fosfoproteiner), som styr så komplicerat som cellulära beteenden tillväxt, differentiering och apoptos.

-Som receptorer i membranet

Vissa patogener använder glycosphingolipider som receptorer för att förmedla deras inträde i värdceller eller att leverera virulensfaktorer till dem.

Det har visats att sphingolipider deltar i flera cellulära händelser såsom utsöndring, endocytos, kemotaxi, neurotransmission, angiogenes och inflammation.

De är också inblandade i membranhandel, varför de påverkar internaliseringen av receptorer, beställning, rörelse och fusion av sekretoriska vesiklar som svar på olika stimuli..

Sfingolipidgrupper

Det finns tre underklasser av sphingolipider, alla härledda från ceramid och vilka skiljer sig från varandra av polära grupper, nämligen: sfingomyeliner, glykolipider och gangliosider.

sfingomyelin

Dessa innehåller foskolin eller fosforetanolamin som en polär huvudgrupp, så de klassificeras som fosfolipider tillsammans med glycerofosfolipider. De liknar naturligtvis fosfatidylkoliner i tredimensionell struktur och i generella egenskaper eftersom de inte laddar på sina polar huvuden.

De är närvarande i plasmamembran från djurceller och är särskilt rikliga i myelin, en mantel som omger och isolerar axonerna hos vissa neuroner.

Glukolipider eller neutrala glykosfosfolipider (ingen last)

De återfinns huvudsakligen på plasmamembranets yttre yta och har ett eller flera sockerarter som en polär huvudgrupp direkt bunden till hydroxylen av kol 1 i ceramiddelen. De har inte fosfatgrupper. Eftersom de vid pH 7 har ingen kostnad, kallas de neutrala glykolipiderna.

Cerebrosiderna har en enda molekyl socker fäst vid ceramid. De som innehåller galaktos finns i plasmamembran hos icke-nervösa vävnadsceller. Globosider är glycosphingolipider med två eller flera sockerarter, vanligtvis D-glukos, D-galaktos eller N-acetyl-D-galaktosamin.

Gangliosider eller sura glykosfosfolipider

Dessa är de mest komplexa sphingolipiderna. De har oligosackarider som en polär huvudgrupp och en eller flera terminala N-acetylmuraminsyrarester, även kallade sialinsyra. Sialinsyra ger gangliosider med en negativ laddning vid pH 7, vilket skiljer dem från neutrala glykosingsolipider..

Nomenklaturen för denna klass av sphingolipider beror på mängden sialinsyrarester närvarande i oligosackariddelen av polarhuvudet.

syntes

Den långkedjiga basmolekylen eller sfingosin syntetiseras i endoplasmatisk retikulum (ER) och tillsättningen av den polära gruppen till huvudet av dessa lipider sker senare i Golgi-komplexet. I däggdjur kan viss syntes av sfingolipider också förekomma i mitokondrier.

Efter att ha fullbordat sin syntes i Golgi-komplexet, transporteras sfingolipiderna till andra cellulära fack genom mekanismer medierade av blåsor.

Biosyntesen av sfingolipider består av tre huvud händelser: syntes av långkedjiga baser, biosyntes av ceramider genom bindning en fettsyra via en amidbindning, och slutligen bildandet av komplexa sfingolipider genom av föreningen av de polära grupperna i kol 1 av sfingoidbasen.

Förutom de novo-syntesen kan sfingolipider också bildas genom ersättning eller återvinning av långkedjiga baser och ceramider, som kan mata sfingolipidpoolen.

Syntes av ceramidskelettet

Biosyntesen av ceramid, sfingolipidskelettet, börjar med dekarboxyleringskondensationen av en molekyl av palmitoyl-CoA och en L-serin. Reaktionen katalyseras av ett heterodimert serinpalmitoyltransferas (SPT), beroende på pyridoxalfosfat och produkten är 3-keto-dihydrofsfingosin.

Detta enzym inhiberas av p-halo-L-alaniner och L-cykloseriner. I jäst kodas den av två gener, medan det i däggdjur finns tre gener för detta enzym. Den aktiva platsen är lokaliserad på den cytoplasmatiska sidan av endoplasmatisk retikulum.

Denna första enzymets roll är bevarad i alla studerade organismer. Det finns dock vissa skillnader mellan taxa som är relaterade till den subcellulära lokaliseringen av enzymet: bakterierna cytoplasma, jästen, växter och djur i det endoplasmatiska retiklet.

3-ketoesfinganin reduceras därefter med NADPH-beroende 3-ketoesfinganinreduktas för framställning av sfinganin. Dihydroceramidsyntas (sfinganin-N-acyltransferas) acetylerar sedan sphinganin för att producera dihydroceramid. Ceramidet bildas sedan genom dihydroceramid-desaturas / reduktaset, vilket sätter in en dubbeltransbindning vid position 4-5.

I däggdjur finns det många isoformer av ceramidsyntaser, som varje länkar en specifik kedja av fettsyror till långkedjiga baser. Därför ger ceramidsyntaser och andra enzymer, elongaser, den huvudsakliga källan till mångfald av fettsyror i sfingolipider.

Bildning av specifika sfingolipider

Sfingomyelin syntetiseras genom överföring av en foskosolin från fosfatidylkolin till ceramid, vilket frigör diacylglycerol. Reaktionen binder signalvägarna av sfingolipider och glycerofosfolipider.

Ceramidfosfatanolamin syntetiseras från fosfatidyletanolamin och ceramid i en reaktion analog med sfingomyelinsyntesen och kan en gång bildas metyleras till sfingomyelin. Inositolfosfat-ceramider bildas genom transesterifiering från fosfatidylinositol.

Glycosphingolipiderna modifieras huvudsakligen i Golgi-komplexet, där specifika glykosyltransferasenzymer deltar i tillsatsen av oligosackaridkedjorna i den hydrofila regionen av ceramidskelettet.

metabolism

Sfingolipidnedbrytning utförs av enzymerna glukohydrolaser och sfingomyelinaser, vilka är ansvariga för att avlägsna modifieringarna av de polära grupperna. Å andra sidan regenererar ceramidaser långkedjiga baser från ceramider.

Gangliosiderna bryts ned av en uppsättning lysosomala enzymer som katalyserar steg-för-steg eliminering av sockerenheterna, så småningom producerar en ceramid.

Annan väg nedbrytning involverar intemalisering av sfingolipider i endocytiska vesiklar som skickas tillbaka till plasmamembranet eller transporteras till lysosomer, där de bryts ned av specifika syrahydrolaser.

Inte alla långkedjiga baser återvinns, endoplasmatisk retikulum har en väg för den terminala nedbrytningen av dessa. Denna mekanism för nedbrytning involverar fosforylering snarare än acylering av LCBs, vilket leder till signalmolekyler som kan vara lösliga substrat för enzymer som skär lyaser LCBs-fosfat för att generera aciloaldehídos och fosfoetanolamin.

reglering

Metabolismen av dessa lipider regleras på flera nivåer, en av dem är enzymerna som är ansvariga för syntesen, dess posttranslationella modifikationer och de allosteriska mekanismerna hos dessa.

Vissa regleringsmekanismer är cellspecifika, antingen för att styra det ögonblick av cellutveckling där de produceras eller som svar på specifika signaler.

referenser

  1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktiva sfingolipider: Metabolism och funktion. Journal of Lipid Research, 50, 19.
  2. Breslow, D. K. (2013). Sphingolipid Homeostasis i endoplasmisk retikulum och Beyond. Cold Spring Harbor Perspectives i Biology, 5 (4), a013326.
  3. Futerman, A.H. & Hannun, Y. A. (2004). Det komplexa livet av enkla sphingolipider. EMBO-rapporter, 5 (8), 777-782.
  4. Harrison, P.J., Dunn, T., & Campopiano, D.J. (2018). Sphingolipidbiosyntes hos man och mikrober. Naturliga produktrapporter, 35 (9), 921-954.
  5. Lahiri, S., & Futerman, A.H. (2007). Metabolism och funktion hos sfingolipider och glycosphingolipider. Cellulära och Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270-2284.
  6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5: e upplagan). Freeman, W.H. & Company.
  7. Luckey, M. (2008). Membranstrukturbiologi: med biokemiska och biofysiska fundament. Cambridge University Press. Hämtad från www.cambridge.org/9780521856553
  8. Merrill, A.H. (2011). Sphingolipid och glycosphingolipidmetaboliska vägar i tiden med sphingolipidomics. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
  9. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2009). Lehninger-principerna för biokemi. Omega-utgåvor (5: e upplagan).
  10. Vance, J.E., & Vance, D.E. (2008). Biokemi av lipider, lipoproteiner och membran. I New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4th ed.). Elsevier.