Betamyloid ursprung, struktur och toxicitet



Amyloid Beta (AB) eller amyloid beta peptid (ABP) är namnet som ges till peptiderna med 39-43 aminosyror och mellan 4-6 kDa molekylvikt som är en produkt av metabolismen av amyloidprekursorproteinet (APP) när det behandlas genom den amyloidogena vägen.

Termen amyloid (stärkelsestyp) hänför sig till försöken av detta protein som liknar stärkelsekornet som ses första gången i växtreservvävnader. För närvarande är termen associerad med peptider och proteiner som antar en viss morfologi av fibrer i nervsystemet.

ABP motsvarar det transmembrana C-terminala segmentet av APP-proteinet. Genen som kodar för APP ligger på kromosom 21 och genomgår alternativa splitsningar som resulterar i flera isoformer av proteinet.

De olika varianterna eller isoformerna uttrycks genom organismen. Den övervägande cerebrala isoformen är en som saknar den inhiberande domänen för serinproteaser.

Små mängder PBL spelar en viktig roll i neuronal utveckling och i reglering av kolinerg överföring, vilket är väsentligt i centrala nervsystemet. Dess överflöd beror på en balans mellan dess syntes och nedbrytning, som styrs enzymatiskt.

En viktig del av den patofysiologiska sjukdom markörer medfödd och sena Alzheimers avser ABP, särskilt med bildningen av senila plack på grund av överdriven avsättning i neurala celler, klumpar eller fibrillära härvor och synaptisk degenerering.

index

  • 1 Ursprung
  • 2 struktur
  • 3 Toxicitet
  • 4 referenser

källa

PBL härstammar från den enzymatiska klyvningen av APP-prekursorproteinet, som uttrycks i höga halter i hjärnan och metaboliseras snabbt på ett komplext sätt.

Detta protein tillhör familjen av transmembran-glykoproteiner av typ 1 och dess funktion är att verka som vesikulär tydligen receptor för kinesin motorprotein I. Det är också involverad i reglering av synapserna, neuronal cell transport och export av järnjoner.

APP-proteinet syntetiseras i endoplasmatisk retikulum, glykosyleras och skickas till Golgi-komplexet för efterföljande förpackning i transportblåsor som levererar det till plasmamembranet.

Den har en enda transmembran domän, en lång N-terminal och en liten intracellulär C-terminal del. Den behandlas enzymatiskt på två olika sätt: den icke-amyloidogena vägen och den amyloidogena vägen.

I den icke-amyloidogenisk väg protein APP klyvs av α- och y-sekretaser membran, skära en löslig segment och transmembranfragment, släppa den C-terminala är sannolikt bryts ned i lysosomer portion. Det sägs vara icke-amyloidogent eftersom ingen av nedskärningarna ger upphov till hela ABP-peptiden.

Den amyloidogena vägen innefattar däremot också sekventiell verkan av p-sekretas BACE1 och y-sekretas-komplexet, vilka också är integrerade membranproteiner.

Klyvningen inducerad av a-sekretas frisätter ett proteinfragment som är känt som sAPPa från cellytan och lämnar ett segment av mindre än 100 aminosyror från den C-terminala änden införd i membranet.

Denna membrandel skäras av p-sekretaset, vars produkt kan behandlas flera gånger av y-sekretas-komplexet, härstammande fragment med olika längder (från 43 till 51 aminosyror).

De olika peptiderna har olika funktioner: vissa kan translokeras till kärnan, som utövar en roll av genetisk reglering. andra verkar ha delaktighet i kolesteroltransporter genom membranet, medan andra deltar i bildandet av plack eller agglomerat, giftiga för neuronaktivitet.

struktur

Den primära aminosyrasekvensen för AB-peptiden upptäcktes 1984 då man studerade komponenterna i amyloidplakorna hos patienter med Alzheimers sjukdom.

Eftersom y-sekretas komplexa snitten kan utföras promiskuösa segment som frisätts av β-sekretas, det finns olika molekyler ABP. Eftersom deras struktur inte kan kristalliseras med vanliga metoder anses de att tillhöra klassen av inneboende ostrukturerade proteiner.

Modeller härrörande från studier med användning av kärnmagnetiska resonanser (NMR) har visat att många av AB-peptiderna har en sekundär struktur i form av a-helix som kan utvecklas till mer kompakta former beroende på mediet där den finns..

Eftersom ca 25% av ytan av dessa molekyler har en stark hydrofob karaktär är det vanligt att observera halvstabila krökningar som leder till p-vikta konformationer som har en grundläggande roll i aggregeringstillstånden för sådana peptider..

toxicitet

De neurotoxiska effekterna av dessa proteiner är associerade med både lösliga former och olösliga aggregat. Oligomerisering sker intracellulärt och större konglomerat är de viktigaste elementen i bildandet av senila plack och neurofibrillära tanglar, viktiga markörer av neuropatologier, såsom Alzheimers sjukdom.

Mutationer i APP-gener och i de gener som kodar sekretas involverad i bearbetningen, kan orsaka massiva avsättningar av AB-peptid resulterar i olika amiloidopatías, inklusive holländska amiloidopatía.

PBL: s deltagande i frigörandet av medlare av det inflammatoriska svaret och fria radikaler som har skadliga effekter på centrala nervsystemet genom att utlösa celldödens kaskader har blivit uppmärksammade. Det orsakar också neuronal överväxt, inducerar oxidativ stress och främjar aktiveringen av glialceller.

Vissa former av AB-peptid orsakar bildningen av salpetersyra och överdriven intag av kalciumjoner i celler genom att öka uttrycket av ryanodinreceptorer i neuroner, vilket slutligen slutar med celldöd.

Dess ackumulering i hjärnblodkärlen är känd som cerebroamyloidangiopati och kännetecknas av att det orsakar vasokonstriktion och förlust av vaskulär ton.

I höga koncentrationer försvårar ackumuleringen av ABP förutom dess neurotoxicitet blodflödet i hjärnstrukturen och accelererar neuronal störning.

Sedan ABP prekursorprotein kodas på kromosom 21, patienter med Downs syndrom (trisomi som har denna kromosom), om de når ålderdom är mer benägna att lida AB peptidrelaterade sjukdomar.

referenser

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Strukturella skillnader mellan amyloid beta-oligomerer. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidativ stress och amyloid beta-peptiden i Alzheimers sjukdom. Redoxbiology, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H.E. (2017). Amyloid beta: Struktur, biologi och strukturbaserad terapeutisk utveckling. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Den cellulära patologin associerad med B-amyloidavsättningar hos icke-dementerade åldrade individer. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE och amyloid-beta-peptidneurotoxicitet i Alzheimers sjukdom. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amyloid Betapeptiden: En kemistperspektivroll i Alzheimers och Fibrillisering. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimers sjukdom: Amyloid Cascade-hypotesen. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Libre, J. (2002). Amyloid Beta Peptid, TAU Protein och Alzheimers Disease. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M. & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: En avgörande faktor för Alzheimers sjukdom. Medicinska principer och praxis, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D.J. (2001). Rensa hjärnans Amyloid Spindelväv. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Betydelse av beta-amyloid vid kolesteroltransport: En bly till neurotoxicitet. FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.