Vad är haploinsufficiens? (med exempel)



den haploinsufficiency är ett genetiskt fenomen där en individ som bär en enda dominerande allel uttrycker en onormal fenotyp som inte är karakteristisk för den egenskapen. Det är därför ett undantag från de klassiska relationerna med dominans / recessiveness.

På ett sätt skiljer sig det från ofullständig dominans, eftersom den haploinsufficienta inte uppenbarar egenskapen som mellanliggande mellan karaktärens ytterligheter. Haploinsufficiens beror på förändrat eller otillräckligt uttryck av produkten kodad av den ensamma funktionella allelen.

Det är då ett alleliskt tillstånd som kan påverka både heterozygoter och hemizygoter hos diploida individer. Det är en medicinsk term för att definiera vissa villkor, nästan alltid metaboliska, med en genetisk grund. Det är till viss del en ofullständig dominans med kliniska konsekvenser.

Alla människor är hemizygotiska för genen i sexkromosomparet. Män, eftersom de bär en enda X-kromosom, förutom en Y-kromosom som inte är homolog med den föregående.

Kvinnor, för även om de bär två kopior av X-kromosomen är endast en funktionell i varje cell i organismen. Den andra är inaktiverad genom genetisk tystning, och därför generellt, genetiskt inert.

Emellertid människor är inte haploinsufficient för alla bärs av X-kromosomen gener Ett annat sätt att vara hemizygot (icke-sexuellt) för en viss gen som har en särskild allel vid den specifika lokus på en kromosom, och en deletion därav i det homologa paret.

Haploinsufficiens är inte en mutation. Emellertid, en mutation i den intressanta genen påverkar fenotypisk beteende i en heterozygot haploinsuficiente som den enda funktionella allelen av genen inte är tillräckligt för att bestämma normaliteten för bäraren. Haploinsufficiens är i allmänhet pleiotropa.

index

  • 1 Haploinsufficiens i heterozygoter
  • 2 Haploinsufficiens hos hemizygoter
  • 3 Orsaker och effekter
  • 4 referenser

Haploinsufficiens i heterozygoter

Monogena egenskaper bestäms av uttrycket av en enda gen. Dessa är de typiska fallen av allelisk interaktion, som beroende på individens genetiska konstitution kommer att ha en unik manifestation - nästan alltid av allt eller ingenting.

Det vill säga de dominerande homozygotema (AA) och heterozygotema (Aa) kommer att visa den vilda (eller "normala") fenotypen, medan de recessiva homozygotema (aa) kommer att visa mutantfenotypen. Det är vad vi kallar en dominerande allelisk interaktion.

När dominans är ofullständig är heterozygotegenskapen mellanliggande som en konsekvens av en minskad genetisk dos. Vid haploinsufficienta heterozygoter tillåter en sådan deficient dos inte att på normal sätt utföra den funktion som genens produkt ska uppfylla.

Denna individ kommer att visa fenotypen av deras heterozygositet för denna gen som en sjukdom. Många autosomala dominerande sjukdomar uppfyller detta kriterium, men inte alla.

Det vill säga den dominerande homozygoten kommer att vara frisk, men individer med någon annan genetisk smink kommer inte att. I den dominerande homozygoten kommer normaliteten att vara individens hälsa; I heterozygoten kommer manifestationen av sjukdomen att vara dominerande.

Denna uppenbara motsägelse är en följd av den skadliga (kliniska) effekten på individen av en gen som inte uttrycks på lämpliga nivåer.

Haploinsufficiens i hemizygoter

Situationen förändras (ur genotypens synvinkel) i hemizygoterna eftersom vi talar om närvaron av en enda allel för genen. Det är som om det var en partiell haploid för den locus eller gruppen av loci.

Detta kan som tidigare nämnts i bärare av deletioner eller bärare av dimorfa sexkromosomer. Effekten av den minskade dosen är emellertid densamma.

Det kan dock finnas saker lite mer komplicerade. Till exempel, i Turners syndrom som presenterar kvinnor med endast en X-kromosom (45, XO) verkar sjukdomen bero på det hemizygotiska fenotypiska tillståndet hos X-kromosomen.

Snarare här är haploinsufficiensen beroende av närvaron av några gener som normalt beter sig som pseudoautosomala. En av dessa gener är genen SHOX, som normalt rinner inaktivering genom att tysta på kvinnor.

Det är också en av de få gener som delas av X- och Y-kromosomerna. Det är vanligtvis en "diploid" gen i både kvinnor och män.

Närvaron av en mutantallel i denna gen hos heterozygotiska kvinnor eller en borttagning (frånvaro) därav hos en kvinna kommer att vara ansvarig för haploinsufficiens av SHOX. En av de kliniska manifestationerna av det haploinsufficienta tillståndet för denna gen är kort statur.

Orsaker och effekter

För att uppfylla sina fysiologiska roller måste ett protein med enzymatisk aktivitet uppnå åtminstone ett tröskelvärde som motsvarar behoven hos cellen eller organismen. Annars kommer det att leda till en brist.

Ett enkelt exempel på en bristfällig metabolisk tröskel med dramatiskt pleiotropa konsekvenser är att haploinsufficiens av telomeras.

Utan den kombinerade verkan av uttrycket av de två alleler av genen som kodar för minskning av telomeras nivåer resulterar i en förändring i att kontrollera telomerlängd. Detta uppträder i allmänhet som degenerativa störningar i den drabbade individen.

Andra proteiner som inte är enzymer kan ge upphov till brist, eftersom de till exempel inte är tillräckliga för att uppfylla en strukturell roll i cellen.

De ribosomapatías i människor, till exempel, innefatta ett antal störningar som huvudsakligen orsakas av förändringar i ribosom biogenes eller haploinsufficiency.

I det senare fallet leder en minskning av de normala nivåerna av tillgänglighet av ribosomal protein till en övergripande förändring i proteinsyntesen. Den fenotypiska manifestationen av denna markerade dysfunktion beror på vilken typ av vävnad eller cell som påverkas.

I andra fall orsakas haploinsufficiens av låga nivåer av proteiner som inte kan bidra till aktivering av andra. Denna snedvridning genom otillräcklig dosering kan därför leda till ett bristfälligt metaboliskt tillstånd, en strukturell brist som påverkar andra funktioner eller avsaknaden av uttryck av andra gener eller aktivitet hos sina produkter..

Detta skulle i stor utsträckning förklara de pleiotropa manifestationerna i de kliniska syndrom som är karakteristiska för haploinsufficiens.

Produkten från genen SHOX, Trots komplikationerna från deras bostad i ett komplext kromosomalt par är det ett bra exempel på detta. Genen SHOX är en homeotisk gen, varför dess brist direkt påverkar den normala morfologiska utvecklingen hos individen.

Andra haploinsuficiencias härledas från kromosomala omlagringar i genen bärare av den påverkade regionen, utan mutation eller deletion, påverka eller negera expressionsnivåerna av den modifierade allelen.

referenser

  1. Brown, T. A. (2002) Genomes, 2nd Edition. Wiley-Liss. Oxford, U.K..
  2. Cohen, J. L. (2017). GATA2-brist och Epstein-Barr-virussjukdom. Gränser i immunologi, 22: 1869. doi: 10.3389 / femu.2017.01869.
  3. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunktionella telomerer och hematologiska störningar. Differentiering, 100: 1-11. doi: 10,1016 / j.diff.2018.01.001.
  4. Mills, E.W., Green, R. (2017) Ribosomopathies: Det finns styrka i antal. Vetenskap, gör: 10.1126 / science.aan2755.
  5. Wawrocka, A., Krawczynski, M.R. (2018). Genetik av aniridier - enkla saker blir komplicerade. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.