p53 (protein) struktur, funktioner, cellcykel och sjukdomar

p53 är ett apoptosbefrämjande protein som fungerar som en sensor för cellulär stress som svar på hyperproliferativa signaler, DNA-skador, hypoxi, förkortning av telomerer och andra.

Dess gen beskrivs initialt som en onkogen relaterad till olika typer av cancer. Nu är det känt att det har kapacitet att undertrycka tumörer, men det är också viktigt för cellöverlevnad, inklusive cancerceller.

Det har förmågan att stoppa cellcykeln, vilket gör att cellen att justera och överleva patologisk skada, eller om irreversibla skador kan utlösa cell självmord genom apoptos eller "åldrande" som stoppar celldelningen.

P53 proteinet kan reglera en mängd olika cellulära processer positivt eller negativt, upprätthålla homeostas under normala förhållanden.

Katalogiserad som en transkriptionsfaktor verkar p53 genom att reglera transkriptionen av genen som kodar för den cyklinberoende kinas p21 som är ansvarig för att reglera cellcykelinträde.

Under normala förhållanden, celler har en låg nivå av p53, och detta innan den aktiveras, att interagera med MDM2-protein som fungerar som ubikvitin-ligas, märkning för nedbrytning i proteasomer.

Generellt genererar den stress som orsakas av DNA-skada en ökning i fosforyleringen av p53, vilket minskar bindningen av MDM2-proteinet. Detta leder till en ökning av p53-koncentrationen, vilket gör det möjligt att verka som en transkriptionsfaktor.

P53 binder till DNA för att utöva sin funktion som en transkriptionsfaktor, hämma eller främja transkriptionen av gener. Alla DNA-ställena till vilka proteinet binder är belägna i 5'-regionen i konsensussekvenserna.

index

• 1 struktur
• 2 funktioner
• 3 cellcykel
• 4 sjukdomar
  • 4.1 Li-Fraumeni syndrom
• 5 referenser

struktur

Strukturen hos p53-proteinet kan uppdelas i tre regioner:

(1) En aminoterminus, vilken besitter regionen av transkriptionell aktivering; den är belägen 4 av de 6 kända fosforyleringsställena för reglering av proteinet.

(2) En central region innehållande block av starkt konserverade sekvenser där de flesta av de onkogena mutationerna är belägna.

Denna region är nödvändig för den specifika bindningen av p53 till DNA-sekvenserna och det har observerats att i det finns också bindningsställen för metalljoner, vilka verkar bibehålla proteinets konformationsarrangemang.

(3) En karboxylterminal, vilken innehåller oligomerisering och nukleär lokaliseringssekvenser; vid denna ytterlighet finns två andra fosforyleringsställen. Denna region har beskrivits av forskare som den mest komplexa av p53.

Karboxylterminalen av p53 innehåller en region som negativt reglerar den specifika bindningskapaciteten hos p53 till DNA.

Inom p53-proteinet finns det fem domäner som konserveras från amfibierna till primaterna. en lokaliserad vid aminoterminaländen och de andra fyra inom den centrala regionen.

funktioner

Två möjliga funktioner för p53-proteinet har rapporterats; den första i främjandet av celldifferentiering och den andra som en genetisk kontrollpunkt för arresteringen av cellcykeln som svar på den skada som orsakas av DNA.

P53-proteinet inducerar i B-lymfocyter differentieringen av tidiga stadier mot avancerade stadier, deltar i arrangemanget av det stora histokompatibilitetskomplexet.

p53 återfinns i höga halter i testikulära seminiferösa tubuler, särskilt i de cellerna i pacytenstadiet av meios, vid vilken tidpunkt cell transkription slutar.

I oocyter och tidiga embryon av Xenopus Iaevis Det finns också höga koncentrationer av p53-proteinet, vilket tyder på att det kan spela en avgörande roll vid tidig utveckling av embryon.

Experiment utförda med genetiskt modifierade möss, för vilka p53-proteingenen raderades, indikerar att dess uttryck inte är väsentligt för de tidiga stadierna av embryogenes, men det har en viktig roll vid murin utveckling..

P53 aktiveras genom DNA-skada som orsakas av hög irradians med UV-ljus, joniserande strålning, mitomycin C, etoposid, genom introduktion av restriktionsenzymerna DNA i cellkärnor, och till och med DNA-transfektion in situ.

Cykelcykel

Om DNA-skada inte repareras före replikativ syntes eller mitos kan mutagena skador sprida sig. p53 spelar en grundläggande roll som en detektor av skada i genomet och skyddet av G1-fasen i cellcykeln.

P53-proteinet kontrollerar cellcykelns framsteg huvudsakligen genom aktiveringen av 3 gener: AT, p53 och GADD45. Dessa är en del av en signaltransduktionsväg som orsakar cellcykelstopp efter DNA-skada.

P53-proteinet stimulerar också transkription av genen p21, som binder till G1 / S-Cdk-komplex, E / CDK2, S-Cdk och cyklin D och inhiberar dess verksamhet, vilket resulterar i hypophosphorylation av pRb (retinoblastomproteinet ) och därmed arresteringen av cellcykeln.

P53-proteinet deltar i induktionen av transkription av p21Waf1, vilket resulterar i arrestationen av cellcykeln i G1. Det kan också bidra till arresteringen av cykeln i G2 genom induktion av transkriptionen av GADD45, p21, 14-3-3 och genom att undertrycka transkriptionen av cyklin B.

De biokemiska vägarna involverade i gripandet av G2-fasen av cellcykeln regleras av CdC2, som har fyra transkriptionella mål: p53, GADD45, p21 och 14-3-3.

Ingången till mitos regleras också av p53, eftersom detta protein negativt reglerar uttrycket av cyklin B1-genen och Cdc2-genen. Sammansättningen av båda är nödvändig för inträde i mitos, det antas att detta inträffar för att säkerställa att cellerna inte undviker den initiala blockaden.

En annan mekanism som är beroende av p53 är bindningen mellan p21 och det kärnantigenet av prolifererande celler (PCNA), detta är den huvudsakliga komplementära subenheten för det replikativa DNA-polymeraset, vilket är nödvändigt för syntes och reparation av DNA.

sjukdomar

P53 protein har klassificerats som "genomets väktare", "Death Star", "bra cop, bad cop", "akrobat tumörbildning," bland andra, eftersom den spelar en viktig roll i både sjukdomar och cancer.

Cancerceller förändras vanligtvis och deras överlevnad och proliferation beror på förändringar i de p53-kontrollerade vägarna.

De vanligaste förändringarna som observeras i humana tumörer finns i DNA-bindningsdomänen för p53, som avbryter sin förmåga att verka som en transkriptionsfaktor.

Molekylär och immunohistokemisk analys av patienter med bröstcancer har visat en avvikande ackumulering av p53-protein i cytoplasman av tumörceller bort från deras normala läge (kärna), vilket tyder på viss funktionell / konformationsinaktivering protein.

Den onormala ackumuleringen av MD3 proteinregulator p53-proteinet observeras i de flesta tumörer, speciellt sarkomer.

Det virala E6-proteinet uttryckt av HPV binder specifikt till p53-proteinet och inducerar dess nedbrytning.

För forskare är p53-proteinet ett paradigm eftersom de flesta punktmutationer leder till syntesen av ett stabilt, men "inaktivt" protein i kärnan i tumörceller.

Li-Fraumeni syndrom

Som nämnts spelar p53-proteinet en avgörande roll i utvecklingen av flera typer av cancer, och familjer av patienter med Li-Fraumeni-syndrom har en predisposition för många av dem.

Li-Fraumeni syndromet beskrivs först 1969. Det är ett ärftligt genetiskt tillstånd vars bakomliggande mekanism har att göra med olika kimlinjemutationer i p53-genen, som så småningom producerar olika typer av cancer hos människor..

Initialt ansågs dessa mutationer vara ansvariga för bentumörer och mjukvävnadsarkomier, liksom för premenopausalt bröstkarcinom, hjärntumörer, neo-kortikala karcinom och leukemier; allt hos patienter i olika åldrar, från ungdomar till vuxna.

För närvarande har många studier visat att dessa mutationer också är orsaken till melanom, mag- och lungtumörer, bukspottskörtelcancer, bland andra.

referenser

1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradoxen av p53: Vad, Hur och Varför? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-15.
2. Chen, J. (2016). Cellcykelhållandet och den apoptotiska funktionen av p53 i tumörinitiering och progression. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-16.
3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 års p53-forskning (1: e upplagan). New York: Springer.
4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, M.B. (1992). Vildtyp p53 är en cellcykelkontrollpunktsdeterminant efter bestrålning. Natl. Acad. sci., 89(Augusti), 7491-7495.
5. Levine, A.J., och Berger, S.L. (2017). Samspelet mellan epigenetiska förändringar och p53-proteinet i stamceller. Gener och utveckling, 31, 1195-1201.
6. Prives, C., & Hall, P. (1999). P53-vägen. Journal of Patology, 187, 112-126.
7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53-tumör-suppressorproteinet: mötesgranskning. Gener och utveckling, 7, 529-534.
8. Varley, J. M. (2003). Germline TP53 Mutations och Li-Fraumeni Syndrome. Mänsklig mutation, 320, 313-320.
9. Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: Skydd mot tumörtillväxt bortom effekter på cellcykel och apoptos. Cancerforskning, 75(23), 5001-5007.