Domän SH2 Egenskaper, struktur och funktioner



den SH2-domänen (Src Homology 2) är en proteindomän som konserveras starkt i evolution och är närvarande i mer än 100 olika proteiner, den mest framstående är oncoprotein src, involverad i processen för signaltransduktion i cellen.

Domänens funktion är bindningen till fosforylerade tyrosinsekvenser i vita proteiner; denna union utlöser en serie signaler som reglerar generens uttryck. Denna domän har också hittats i enzymet tyrosinfosfatas.

Generellt finns SH2-domäner tillsammans med andra domäner som har associerats med signaltransduktionsvägar. En av de vanligaste interaktionerna är kopplingen till SH2- och SH3-domänen, som verkar vara involverad i reglering av interaktionen med prolinrika sekvenser.

Proteinerna kan innehålla en enda SH2-domän eller mer än en, såsom är fallet med GAP-proteinet och p85-subenheten av fosfinositol-3-kinaser.

SH2-domänen har omfattande studerats av läkemedelsindustrin för att generera läkemedel för att bekämpa sjukdomar som cancer, allergier, autoimmuna sjukdomar, astma, aids, osteoporos bland andra..

index

  • 1 Egenskaper
  • 2 struktur
  • 3 funktioner
  • 4 Evolution
  • 5 Kliniska konsekvenser
    • 5.1 Lymphoproliferativ kopplad till X
    • 5.2 Agammaglobulinemi kopplad till X-kromosomen
    • 5.3 Noonans syndrom
  • 6 referenser

särdrag

SH2-domänen består av cirka 100 aminosyror kopplade till katalytiska domäner. Det mest uppenbara exemplet är tyrosinkinas enzymer, som är ansvariga för att katalysera överföringen av en fosfatgrupp från ATP till tyrosinaminosyrarester..

Dessutom har SH2-domäner rapporterats i icke-katalytiska domäner, såsom crk, grb2 / sem5 och nck.

SH2-domäner är närvarande i högre eukaryoter och det har föreslagits att de också förekommer i jäst. Med avseende på bakterier, i Escherichia coli en modul som påminner om SH2-domäner har rapporterats.

Src-proteinet är det första upptäckta tyrosinkinaset, vilket vid mutation sannolikt är involverat i reglering av kinasaktivitet och även för att främja interaktionen av dessa proteiner med andra komponenter i cellen.

Efter upptäckten av domänerna i scr-proteinet identifierades SH2-domänen i ett stort antal högt varierade proteiner, innefattande proteintyrosinkinaser och transkriptionsfaktorer.

struktur

Strukturen hos SH2-domänen har uppenbarats genom användning av tekniker såsom röntgendiffraktion, kristallografi och NMR (kärnmagnetisk resonans), att hitta vanliga mönster i den sekundära strukturen hos de studerade SH2-domänerna..

SH2-domänen har fem starkt bevarade motiv. En generisk domän består av ett centrum av p-ark med små intilliggande delar av antiparallella p-ark, flankerade av två a-spiral.

Aminosyraresterna på ena sidan av bladet och i N-terminalregionen aA är involverade i samordningen av bindningen av peptiderna. Resten av egenskaperna hos proteinerna är dock ganska varierande bland de studerade domänerna.

I den terminala koldelen visas en isoleucinrest i det tredje läget och bildar en hydrofob ficka på ytan av SH2-domänen.

En viktig egenskap är förekomsten av två regioner, var och en med en viss funktion. Zonen som ligger mellan den första a-helixen och p-arket är fosfotyrosinigenkänningssiten.

Även regionen mellan p-arket och a-helixen i det terminala kolet bildar en region som är ansvarig för att interagera med terminal kolväteester av fosfotyrosin.

funktioner

Funktionen hos SH2-domänen är igenkänningen av fosforyleringstillståndet i aminosyratyrosinresterna. Detta fenomen är avgörande vid transduktion av signaler, när en molekyl som ligger på utsidan av cellen känns igen av en receptor i membranet och bearbetas inuti cellen.

Signaltransduktion är en extremt viktig händelse i regelverk, där cellen svarar på förändringar i dess extracellulära miljö. Denna process sker tack vare transduktionen av externa signaler som finns i vissa molekylära budbärare genom dess membran.

Tyrosinfosforylering leder till sekventiell aktivering av protein-protein-interaktioner, vilket resulterar i en förändring i genuttryck eller förändrat cellulärt svar.

Proteiner som innehåller SH2-domäner är involverade i regulatoriska vägar relaterade till väsentliga cellulära processer, såsom omplacering av cytoskelet, homeostas, immunsvar och utveckling.

evolution

Förekomsten av SH2-domänen har rapporterats i den primitiva unicellulära organismen Monosiga brevicollis. Det anses att denna domän utvecklats som en invariant signaleringsenhet med utseendet av tyrosinfosforylering.

Det spekuleras att domänens anamnes disposition tjänade till att leda kinaser mot deras substrat. Med ökningen av komplexitet i organismer, sålde SH2-domäner nya funktioner under utvecklingen, såsom allosterisk reglering av den katalytiska domänen hos kinaserna.

Kliniska konsekvenser

Lymfoproliferativ kopplad till X

Vissa muterade SH2-domäner har identifierats som orsakande sjukdomar. Mutationer i SH2-domänen i SAP orsakar X-länkad lymfoproliferativ sjukdom, vilket medför en hög ökning av känsligheten för vissa virus och sålunda uppträder en okontrollerad proliferation av B-celler.

Proliferation genereras eftersom mutationen av de SH2-domäner orsaka fel i de signalvägar mellan B- och T-celler, vilket leder till virusinfektioner och okontrollerad tillväxt av B-celler Denna sjukdom har en hög dödlighet.

Agammaglobulinemi kopplad till X-kromosomen

På liknande sätt är mutationer i SH2-domänen av Bruton-proteinkinas ansvarig för ett tillstånd som kallas agammaglobulinemi.

Detta tillstånd är kopplat till X-kromosomen, kännetecknas av bristen på B-celler och en stark minskning av immunoglobulinkoncentrationer.

Noonans syndrom

Slutligen är mutationer i den N-terminala regionen hos SH2-domänen i proteintyrosinfosfatas 2 orsaken till Noonans syndrom..

Denna patologi kännetecknas huvudsakligen av hjärtsjukdomar, kort förökning på grund av minskad tillväxthastighet och ansikts- och skelettavvikelser. Dessutom kan tillståndet uppvisa psykisk och psykomotorisk retardation i en fjärdedel av de studerade fallen.

referenser

  1. Berg, J. M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). biokemi. Jag vände om.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2-domäner: modulatorer av icke-receptor tyrosinkinasaktivitet. Nuvarande yttrande inom strukturell biologi, 19(6), 643-649.
  3. Kurokkina, N. (Red.). (2015). Sh Domäner: Struktur, Mekanismer och applikationer. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Src-homologi-2-domäner: Struktur, mekanismer och läkemedelsupptäckt. Peptidvetenskap, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3-signalproteiner. Nuvarande åsikt i genetik och utveckling, 4(1), 25-30.