Caspasa struktur, typer och funktioner



den kaspaser de är effektorproteiner av den programmerade celldödvägen eller apoptos. De tillhör en familj av mycket konserverade cysteinberoende och aspartatspecifika proteaser, från vilka deras namn kommer.

De använder en cysteinrest i sin aktiva plats som en katalytisk nukleofil för att klyva proteinsubstrat med asparaginsyrarester i deras strukturer och denna funktion är avgörande för genomförandet av det apoptotiska programmet.

Apoptos är en extremt viktig händelse i multicellulära organismer, eftersom den spelar en viktig roll vid upprätthållandet av homeostas och vävnadens integritet.

Rollen av caspaser i apoptos bidrar till de kritiska processer av homeostas och reparation, samt spjälkning av strukturella komponenter som resulterar i en jämn och systematisk nedmontering av cellen döende.

Dessa enzymer beskrivs först i C. elegans och sedan hittades de besläktade generna i däggdjur, där deras funktioner fastställdes genom olika genetiska och biokemiska metoder.

index

  • 1 struktur
    • 1.1 Aktivering
  • 2 typer
  • 3 funktioner
    • 3.1 Apoptotiska funktioner
    • 3.2 Icke-apoptotiska funktioner
    • 3.3 Immunfunktion
    • 3,4 i cellproliferation
    • 3.5 Övriga funktioner
  • 4 referenser

struktur

Varje aktivt caspas härrör från behandling och självförening av två pro-caspaser-zymogenprekursorer. Dessa prekursorer är tripartita molekyler med en "vilande" katalytisk aktivitet och med en molekylvikt som sträcker sig mellan 32 och 55 kDa.

De tre regionerna är kända som p20 (stor inre centrala domänen av 17 till 21 kDa och innehåller det aktiva stället hos den katalytiska underenheten), p10 (C-terminala domänen av 10 till 13 kDa också känd som liten katalytisk subenhet) och domän DD (dödsdomänen, 3-24 kDa, belägen vid den N-terminala änden).

I vissa pro-caspaser separeras domänerna p20 och p10 med en liten sekvens av avstånd. Dödens prodomäner eller DD vid den N-terminala änden har 80-100 rester som utgör de strukturella motiven hos superfamiljen som är involverade i transduktionen av apoptotiska signaler..

DD-domän, i sin tur, är uppdelad i två underdomäner, döds effektorceller (DED) och kaspas rekrytering domän (CARD), som är bildade av a-helixar 6-7 amfipatiska antiparallella interagerar med andra proteiner genom elektrostatiska eller hydrofoba interaktioner.

Caspaser har många konserverade rester som är ansvariga för den allmänna etableringen av strukturen och dess interaktion med ligander under sammansättningen och behandlingen av zymogener, såväl som med andra reglerande proteiner.

Pro-caspaser 8 och 10 har två DED-domäner anordnade i tandem inom deras pro-domän. Pro-caspaserna 1, 2, 4, 5, 9, 11 och 12 har en CARD-domän. Båda domänerna är ansvariga för rekrytering av initiator caspaser till induktionskomplex av dödsfall eller inflammation.

aktivering

Varje pro-kaspas aktiveras genom att reagera på specifika signaler och genom selektiv proteolytisk behandling i specifika asparaginsyrarester. Bearbetningen slutar med bildandet av homodimera proteaser som initierar den apoptotiska processen.

Initiator caspaser aktiveras genom dimerisering, medan effektorerna aktiveras genom klyvning av interdomänerna. Det finns två vägar för aktivering av caspaser; det extrinsiska och det inneboende.

Den extrinsiska vägen eller vägen medierad av död receptorn involverar deltagandet av dödsignaleringskomplexet som aktivatorkomplex för pro-caspaser-8 och 10.

Den intrinsiska vägen eller den mitokondriärmedierade vägen använder apoptosom som det aktiverande komplexet för pro-kaspas-9.

Typ

Däggdjur har cirka 15 olika caspaser, som kommer från samma genetiska familj. Denna superfamilj omfattar andra subfamiljer som kategoriseras beroende på positionen hos prodomänerna och deras funktioner.

Typiskt är 3 underklasser av caspaser kända i däggdjur:

inflammatorisk eller grupp I 1-Caspaser: kaspaser stor pro-domän (kaspas-1, kaspas-4, kaspas-5, kaspas-12, kaspas-13 och kaspas-14), som har en nyckelroll i mognaden av cytokiner och i det inflammatoriska svaret.

2-initiator kaspaser apoptos eller grupp II har en pro-domän lång (90 aminosyror) innehållande eller DED domän (kaspas-8 och kaspas-10) eller en domän kaspas rekrytering (kaspas-2 och caspasa-9)

3-Effector caspaser eller grupp III: har korta pro-domäner (20-30 aminosyror).

funktioner

De flesta av de enskilda caspasernas funktioner har belysats genom försök med genetisk tystning eller erhållande av mutanter, vilket inrättar särskilda funktioner för var och en..

Apoptotiska funktioner

Även om det finns oberoende apoptotiska vägar kaspaser, dessa enzymer är kritiska för många av de händelser som programmerad celldöd som är nödvändig för en sund utveckling av många av de system för flercelliga organismer.

I de apoptotiska processerna är caspaserinitiatorerna caspaserna -2, -8, -9 och -10, medan bland effektorcasperna är caspaserna -3, -6 och -7.

Deras specifika intracellulära mål innefattar proteiner från kärnlaminatet och cytoskeletten, vars klyvning främjar celldöd.

Icke-apoptotiska funktioner

Caspaser spelar inte bara en apoptotisk roll i cellen, eftersom aktiveringen av några av dessa enzymer har påvisats i frånvaro av celldödsprocesser. Dess icke-apoptotiska roll inbegriper proteolytiska och icke-proteolytiska funktioner.

De deltar i proteolytisk behandling av enzymer för att undvika cellmontering. bland dess mål är proteiner såsom cytokiner, kinaser, transkriptionsfaktorer och polymeraser.

Dessa funktioner möjliggörs genom post-translationell bearbetning av pro-kaspaser eller dess proteolytiska vit, den rumsliga separationen av enzymet från cellulära avdelningar eller för reglering av andra effektorproteiner uppströms.

Immunfunktion

Vissa kaspaser som är involverade i bearbetning av viktiga faktorer i immunsystemet, såsom i fallet av kaspas-1 bearbetning pro-interleukin-1β att bilda den IL-1β mogna, vilket är en viktig mediator i den inflammatoriska responsen.

Caspase-1 är också ansvarig för behandlingen av andra interleukiner, såsom IL-18 och IL-33, vilka är involverade i det inflammatoriska svaret och det medfödda immunsvaret.

Vid cellproliferation

På många sätt är caspaser involverade i cellproliferation, speciellt lymfocyter och andra celler i immunsystemet, varvid caspase-8 är en av de viktigaste enzymerna som är involverade..

Kaspas-3 verkar också ha roller i cellcykelreglering, eftersom den är i stånd att bearbeta inhibitorn cyklinberoende kinas (CDK) p27, vilket bidrar till fortskridandet av cellcykeln induktion.

Övriga funktioner

Vissa caspaser är involverade i utvecklingen av celldifferentiering, särskilt för celler som kommer in i ett postmittotiskt tillstånd, vilket ibland betraktas som en ofullständig apoptosprocess.

Caspase-3 är kritisk för korrekt differentiering av muskelceller och andra caspaser är också inblandade i differentieringen av myeloider, monocyter och erytrocyter.

referenser

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, G. K. (2008). Caspases - En uppdatering. Jämförande biokemi och fysiologi, del B, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Ett decennium av caspaser. Onkogen 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Mammaliska caspaser: struktur, aktivering, substrat och funktioner under apoptos. Årlig granskning av biokemi, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5: e upplagan). Freeman, W.H. & Company.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspaser: mördareproteaser. TIBS Recensioner, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H. R., & Salvesen, G. S. (1998). Egenskaper hos caspaser. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.